Thématique du stage
Contexte scientifique :
Les mélanomes sont des cancers qui émergent le plus souvent au niveau de la peau, touchant environ 15 000 nouvelles personnes par an en France. Ces cancers peuvent rapidement disséminer dans l’organisme et ainsi former des tumeurs secondaires (métastases), à distance du site primaire. Ces stades avancés de la maladie sont à ce jour toujours un défi thérapeutique, car les thérapies « traditionnelles » (chirurgie, chimiothérapie) suffisent rarement à éliminer l’intégralité cellules cancéreuses.
Les progrès récents dans la compréhension de la biologie des mélanomes ont permis le développement de thérapies innovantes. Les thérapies ciblées (inhibiteurs de BRAF et de MEK) visent à inhiber spécifiquement les protéines mutées qui soutiennent le développement des mélanomes ; tandis que les immunothérapies (anti-PD1 et anti-CTLA4) stimulent la réaction immunitaire du patient dirigée contre la tumeur. Ces deux stratégies ont révolutionné la prise en charge des mélanomes métastatiques, à la fois en termes de réponse aux traitements et en termes de survie des patients. Cependant, le mélanome parvient à progresser malgré ces nouveaux traitements dans de nombreux cas.
Notre projet :
Notre équipe s’intéresse en particulier à un mécanisme de résistance aux thérapies dans le mélanome : la plasticité cellulaire. Les cellules de mélanome sont capables de changer d’état et d’acquérir de nouvelles propriétés pour s’adapter à leur environnement. Cette adaptation permet l’acquisition de résistances aux thérapies ciblées. Nous avons montré lors de travaux précédents que cette plasticité favorise également la résistance aux immunothérapies.
Nous nous intéressons pour ce projet à une branche de la biologie, l’épigénétique, qui étudie comment l’environnement peut moduler le niveau d’activité des gènes d’une cellule. Très peu d’études sur l’épigénétique des mélanomes ont été conduites à ce jour.
Nous avons identifié deux gènes régulateurs épigénétiques, appelés RBBP5 et TRIM24, qui pourraient jouer un rôle dans la médiation de la plasticité cellulaire dans le mélanome. Nos résultats préliminaires montrent que ces deux gènes ont des rôles antagonistes dans le développement du mélanome. Ce projet vise donc à mieux caractériser les rôles de RBBP5 et TRIM24 dans la régulation épigénétique de cette plasticité, et dans l’acquisition de résistance aux thérapies dans le mélanome. Nous étudions la fonction de RBBP5 et TRIM24 dans des cultures cellulaires (in vitro), puis nous poursuivons ces études chez la souris (in vivo). En collaboration avec le service d’Oncodermatologie de Lyon Sud, nous étudions des échantillons de mélanomes afin de mettre en lien les niveaux d’expression de RBBP5 et TRIM24 et la réponse aux immunothérapies chez ces patients.